经过十多年的研究，科学家们终于发现了一种名为铁死亡的新型细胞死亡形式背后的自然机制。这项发表在最新一期《细胞》杂志上的工作，为治疗多种癌症和神经退行性疾病指明了一种全新的策略。

为何铁死亡难以驾驭

铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡形式，其机制与更广为人知的细胞凋亡和坏死不同。尽管铁死亡长期以来被认为是肿瘤抑制的潜在工具，但要将这一前景转化为现实却充满挑战。"问题在于，几乎每个实验都需要化学诱导。"该新论文的资深作者、赫伯特·欧文综合癌症中心癌症基因组学和表观基因组学项目成员Wei Gu博士说。

实验室中用于诱导铁死亡的化学物质本身并不适合作为药物，而且使化学诱导途径中的一个关键蛋白GPX4失活对动物是致命的，这表明任何靶向该通路的药物都可能具有毒性。这使该领域陷入了僵局。

追溯铁死亡至p53

2015年，Gu的团队发现一个名为p53的天然肿瘤抑制基因是铁死亡诱导通路的关键组成部分，但他们当时还不知道涉及哪些其他分子。"当我们发表那篇论文时，我们说'我们必须识别出天然信号'，然后，经过10年，我们终于识别出了那条通路。"Gu说。

这个项目耗时如此之长的原因之一是没有线索可循。"文献中占主导地位的是这种经典的化学诱导通路，所以我们甚至不知道从哪里开始。"Gu说。他和他在哥伦比亚及其他几个机构的同事决定广撒网。

CRISPR筛选揭示GPX1通路

首先，他们使用CRISPR-Cas9基因编辑系统在培养的癌细胞基因组中逐个灭活每个基因，然后寻找那些在对活性氧（ROS）响应时失去诱导铁死亡能力的细胞。ROS是活跃生长的肿瘤的常见特征。该筛选识别出一个名为GPX1的基因是自然诱导铁死亡的关键组成部分。然后，研究人员以GPX1为起点向外扩展，识别出了自然铁死亡通路的其他组成部分。

最终浮现的是一个协调的蛋白质和脂质系统，用于感知和响应细胞中高水平的ROS。由于这些活性分子会对细胞系统造成持续损害，细胞要么必须减轻损害，要么在极端情况下自我消除以避免危及整个生物体。铁死亡正是它们实现后者的方式，启动一个程序性的分解过程来摧毁细胞。癌细胞通常会抑制这类通路，但这项新工作识别出了按需诱导铁死亡以治疗疾病的有前景的方法。

为何GPX1是一个有前景的药物靶点

虽然GPX4对细胞生存至关重要，但GPX1则是可有可无的，除非细胞内含有高水平的ROS。GPX1基因失活的动物发育正常，为进一步研究铁死亡提供了模型系统。这也表明，用药物靶向GPX1可能为包括癌症在内的几种疾病提供新的治疗策略。

"癌细胞的增殖非常快，与正常细胞相比，它们会产生极高的ROS水平。"Gu说。"正常组织可以耐受GPX1的缺失，但癌细胞绝对依赖GPX1生存。"高ROS水平也是亨廷顿病和帕金森病等神经退行性疾病的标志。

"我们对靶向GPX1作为癌症及其他疾病的新治疗策略的潜力感到兴奋。"该研究的第一作者、Gu实验室的博士后研究员Zhangchuan Xia博士说。

"我们目前实际上正在制备GPX1抑制剂。"Gu补充道。"由于它对正常细胞没有影响，只影响癌细胞或其他病理细胞，它们最终可能比现有疗法的副作用更小。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhangchuan Xia et al, A GPX1-OSBPL8 axis mediates noncanonical in vivo ferroptosis and cancer growth suppression, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.009.