嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法是治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM）的一种前景广阔的治疗策略。然而，CAR-M细胞持久的抗肿瘤巨噬细胞表型受到高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）的限制，其中唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglec）-唾液酸信号通路直接驱动巨噬细胞向促肿瘤表型极化。
2026年3月17日，山东大学陈晨，姜新义，张玉霖，Yudong Song和山东师范大学李娜共同通讯在PNAS在线发表题为Synthetic SIGLEC9-based chimeric switch receptor augments the efficacy of CAR macrophages against glioblastoma的研究论文。
该研究报道了一种基于SIGLEC9的原位合成嵌合转换受体（CSR），可将抑制性信号转换为激活信号，从而增强CAR-M细胞在GBM微环境中持续的促炎表型和杀伤肿瘤的免疫能力。具体而言，作者的研究结果表明，靶向巨噬细胞的可电离脂质纳米颗粒能够高效地将双环状RNA（circRNA）导入巨噬细胞，从而在体外和体内生成CSR功能化的CAR-M细胞。
经改造的巨噬细胞保持了促炎状态，并表现出更强的吞噬活性，从而能够快速、高效地清除表达白细胞介素13受体α2亚基（IL13Rα2）的肿瘤细胞。此外，一种用于重编程胶质瘤切除腔周围巨噬细胞的可注射纳米颗粒-水凝胶系统，能够启动局部抗肿瘤免疫应答，并引发强大的长期免疫记忆，在术后GBM模型中抑制了肿瘤复发。
总之，该研究证实，所设计的基于SIGLEC9的CSR能显著促进CAR-M细胞在高唾液酸化酸性TME中维持抗肿瘤表型，有助于改进基于工程化巨噬细胞的GBM免疫疗法。
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，其5年生存率低于5%。这种侵袭性癌症具有生长迅速、高度浸润性以及遗传异质性的特点，给治疗带来了巨大挑战。即使采用手术切除联合放疗和替莫唑胺的积极治疗，患者预后依然不佳，中位生存期仅为14.6个月。
近年来，免疫疗法，特别是免疫检查点疗法，已成为多种癌症的潜在治疗选择，为胶质母细胞瘤的治疗带来了希望。尽管在许多临床试验中显示出良好的安全性，但癌症免疫疗法的III期研究在胶质母细胞瘤队列中并未显示出显著的生存获益，这凸显了开发有效胶质瘤免疫疗法亟需重大突破。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著进展，但由于肿瘤浸润受限，其在实体肿瘤中的疗效尚不明确。巨噬细胞作为胶质母细胞瘤内部及周围最丰富的非肿瘤细胞类型之一，并在适应性免疫与固有免疫系统的交互中发挥核心作用，已成为脑部恶性肿瘤CAR疗法的有竞争力候选者。
然而，CAR巨噬细胞（CAR-M）疗法对胶质瘤的疗效受到肿瘤微环境（TME）免疫抑制特性的阻碍，这可能导致巨噬细胞发生表型极化，从而削弱其抗肿瘤功能。因此，在胶质母细胞瘤的抑制性微环境中维持工程化巨噬细胞处于促炎表型，是增强CAR-M疗法抗肿瘤免疫力的关键策略。
当与唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglec）受体结合时，肿瘤细胞表面的唾液酸化聚糖可触发多种肿瘤浸润淋巴细胞（尤其是巨噬细胞）的致耐受程序。新出现的证据表明，SIGLEC9作为一种关键的免疫检查点分子，在胶质母细胞瘤的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中过度表达，驱动TAMs向促肿瘤表型转化并抑制其抗肿瘤免疫应答。
为了在局部诱导持久的促炎性巨噬细胞表型，通过基于SIGLEC9的嵌合共刺激转换受体（CSR）逆转肿瘤微环境对TAMs的抑制作用，可能是一种有前景的免疫疗法策略，该受体可将抑制信号转换为激活信号。
模式机理图（图片源自PNAS）
合成细胞表面受体中共刺激结构域的选择，对于塑造工程化免疫细胞的功能特性起着关键作用。Toll样受体（TLRs）是主要的固有免疫传感器，能够识别病原体相关分子模式和损伤相关分子模式。
TLR4作为TLR家族的典型成员，可识别细菌脂多糖（LPS），并随后通过MyD88依赖和TRIF依赖的信号通路传导信号，从而诱导巨噬细胞的促炎反应。CD40分子是共刺激肿瘤坏死因子-α（TNF-α）受体超家族的细胞表面成员，在巨噬细胞及其他抗原呈递细胞（APCs）中高表达。激活CD40介导的信号通路可逆转TAMs的免疫抑制表型，并促进固有及适应性抗肿瘤免疫应答。
鉴于TLR4和CD40在巨噬细胞中的生物学功能，作者假设，在SIGLEC9工程化嵌合转换受体（SIGLEC9/TLR4 ICD/CD40 ICD-CSR，STC-CSR）中引入TLR4/CD40胞内共刺激结构域（ICD），能够在免疫抑制微环境中刺激并维持工程化巨噬细胞的抗肿瘤表型，从而增强对胶质瘤的免疫治疗效果。
考虑到原位免疫细胞疗法的临床可行性，作者尝试利用靶向巨噬细胞的负载环状RNA（circRNA）的脂质纳米颗粒（MLNP）在局部区域对TAMs进行工程化改造，该策略可同时靶向表达IL13Rα2的胶质母细胞瘤并克服SIGLEC9介导的免疫抑制。
经过基因修饰的巨噬细胞被设计为表达功能性CSR，其中截短的胞外SIGLEC9结构域与TLR4/CD40胞内结构域融合，从而将抑制信号转化为阳性信号。值得注意的是，作者发现经纳米颗粒编辑的巨噬细胞在体外和体内均表现出持续的促炎表型，并显著增强了对胶质母细胞瘤的特异性吞噬活性，这促进了固有及适应性抗肿瘤免疫应答，并最终预防了术后胶质瘤复发。
总之，这些结果为促进针对胶质母细胞瘤的持久抗肿瘤免疫提供了一种有前景的策略，值得进一步的临床研究。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2519819123