青春期的启动信号始于大脑。具体来说，是在下丘脑，那里的特定神经元释放一种激素，激活位于颅底的垂体，然后垂体释放其他激素来启动性腺——卵巢或睾丸的成熟。这种导致生物体具有生育能力的机制就是下丘脑-垂体-性腺轴。

西班牙国家癌症研究中心的一项研究在动物模型中发现，这个激素调节系统中还涉及两个此前未被怀疑的元素：小胶质细胞——神经系统的防御细胞和 RANK 蛋白，这种蛋白有助于骨骼重塑，并且对乳腺功能至关重要。

这项研究发表在《科学》杂志上。由 CNIO 转化与转移小组负责人 Eva González-Suárez 领导，她在 2010 年发现了 RANK 在乳腺癌发展中的关键作用。第一作者是该小组的研究员 Alejandro Collado，他也是共同通讯作者。

免疫细胞调节生育能力

下丘脑-垂体-性腺轴调节着许多与生殖相关的过程。其在 hypothalamus 中的主要参与者是促性腺激素释放激素神经元。促性腺激素是控制青春期启动、性腺发育和生育能力的两种激素。此前已知 GnRH 神经元受其他神经元调节，但不知道免疫细胞能影响其功能。

这项新发现的功能属于小胶质细胞，它们是中枢神经系统中负责消除潜在威胁和无用分子的细胞。"发现调节生育能力的细胞不是神经元，而是免疫细胞，这很重要。"González-Suárez 强调道。

研究表明，小胶质细胞调节 GnRH 神经元功能的方式是表达 RANK 蛋白。当 CNIO 小组在动物模型中抑制 RANK 表达时，雄性和雌性的生殖功能都变得异常。

在出生时没有 RANK 的样本中，或者在青春期前的动物中移除 RANK 时，出现了性激素减少和性腺功能丧失，并且这些动物没有经历青春期。当在性成熟样本中消除 RANK 时，它们在一个月内就变得不育。

人类综合征中的新突变

为了研究 RANK 是否可能在人类生育能力中发挥作用，研究人员对患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症患者样本进行了基因分析，这是一种与青春期延迟或缺失以及不育相关的罕见综合征。

此前已知该病由 GnRH 神经元或其产生的分子问题引起。这项研究在一些患者中识别出编码 RANK 蛋白的基因发生了突变。

"这些结果表明，RANK 可能是影响生育能力的内分泌疾病和综合征的治疗靶点，也是先天性低促性腺激素性性腺功能减退症分子诊断的候选基因。"作者们表示。

González-Suárez 强调说："小胶质细胞在调节'生殖'神经元功能方面的作用是新的，并且这种与 RANK 相关的调节也可能发生在其他轴线上，用于其他功能，如食欲-饱腹感轴、压力轴等。"

合作的重要性

作者们还想强调这项研究是跨学科合作重要性的一个范例。

"我的博士论文起初探讨的问题是 RANK 蛋白是否在青春期乳腺组织发育中发挥作用。"Collado 解释道。"当我们意识到需要探索涉及生育能力、神经元和脑细胞的问题时，我们开始咨询其他领域的同事。"

因此，团队开始与来自科尔多瓦大学、Inserm、塞维利亚生物医学研究所和瑞士沃州大学医院中心的研究人员合作。"我们得出了无法预见的结论，并学到了现在可以应用于未来研究的技术和工具。"Collado 说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Alejandro Collado-Sole et al, Microglia Rank signaling regulates GnRH neuronal function and the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aeb6999.