2026年3月25日，华南师范大学张帅帅特聘研究员、马晓冬研究员联合南方医科大学陈荣清教授于Cell Reports（2025年影响因子6.9；中科院1区Top）期刊在线发表了题为Spatial and single-cell transcriptomics reveals the senescence-associated changes in MIA-induced ASD male mouse brain的研究论文。

自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）是一种神经发育障碍，全世界约有7800万人患有该疾病，在美国，每36名儿童中就有1名患有该疾病。目前尚无特异性的生物标志物被发现和应用于临床诊断。

众多的遗传和环境因素以及复杂的基因-环境相互作用与ASD风险增加密切相关，这使得在ASD治疗中寻找理想的干预靶点尤其具有挑战性。人类流行病学证据表明，产前母体感染各种病原体，如弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒或COVID-19，以及由此产生的免疫激活，可能在后代的ASD发病机制中起关键作用。

为了支持流行病学数据，动物实验表明，通过细菌模拟脂多糖或病毒模拟多肌苷-多胞酸（polyinosic-polycytidylic acid, poly I:C）注射建立的母体免疫激活（MIA）模型经常用于诱导后代ASD相关的神经病理和行为改变。

MIA诱导的ASD发病涉及复杂的分子和细胞机制。据报道，促炎细胞因子白细胞介素-(IL)-17a是MIA后代神经发育和行为异常的核心机制。母体细胞因子IL-6和分节丝状细菌（SFB）存在于母体微生物群中，作为IL-17a的上游，促进Th17细胞的分化和随后IL-17a的产生。

另一个值得注意的机制是由母体CD49a+蜕膜自然杀伤（dNK）细胞释放的细胞外颗粒酶B（GzmB），可穿过母体胎儿屏障，增加MIA后代对神经发育障碍的易感性，这些研究大多集中在怀孕母亲和母胎界面。然而，MIA后代大脑的整体生物学改变及其与母体感染的内在联系在很大程度上仍然未知。

此外，MIA诱导的ASD样表型的治疗方法亟待开发。开发治疗MIA诱发ASD的方法需要对ASD中大脑的细胞、分子和空间特征有透彻的了解。单核RNA测序（snRNA-seq）作为单细胞RNA测序的另一种选择，大大降低了样品制备的难度，并突出了核转录，使得近年来绘制大脑的发育和病理特征成为可能。

空间转录组是一项新技术，它使用条形码oligo-dT引物从哺乳动物细胞中高通量捕获mRNA，从而实现组织切片中基因表达的空间可视化，有助于确定区域标记和空间分辨率的细胞类型身份，在绘制大脑发育图谱方面显示出优势，已被用于脑缺血和肿瘤脑转移模型，但尚未被用于ASD模型的研究。

图1研究工作示意图

在这项研究中，研究人员主要探讨了母体免疫激活（MIA）后代ASD大脑的空间分子变化和关键细胞调控机制。基于空间转录组和单核细胞RNA测序（snRNA-seq）技术分析，他们描述了一个空间图谱，系统地显示了MIA后代大脑的基因表达模式和通路变化。

紧接着，他们发现衰老相关的APP-CD74途径，包括IGFBP7，CDKN1A在内的衰老相关分子标记可能是ASD发展的中心致病因素。进一步的分析发现，细胞特异性衰老相关分泌表型（SASP）在MIA诱导的ASD脑中显著增加。

最后，一系列的行为学实验表明IGF-1R抑制剂通过抑制IGFBP7和CDKN1A显著改善了MIA后代小鼠的行为异常。总的来说，他们的数据揭示了MIA后代大脑在空间分辨率上的全面分子和细胞变化，以及ASD背后的细胞类型特异性衰老相关调控机制，也为ASD的治疗提供了潜在的干预策略（图1）。

细胞衰老是一种在受到各种压力时持续存在的细胞周期停滞状态。在某些情况下，细胞衰老改变了蛋白质稳态，导致功能失调的蛋白质聚集体或错误折叠的蛋白质的产生。例如，大脑组织中衰老细胞的积累会触发神经炎症和SASP的分泌，从而导致阿尔茨海默病（AD）中的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积。

传统上，神经科学一直将衰老的作用局限于包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）在内的神经退行性疾病。因此，这项旨在探究衰老相关变化在自闭症谱系障碍（ASD）为代表的神经发育疾病中所体现的衰老作用的研究，在神经科学领域具有较为重要的意义。

全文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00269-X