肾细胞癌（RCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在近几十年持续上升。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是RCC主要的组织病理学亚型，其特征是von Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制基因失活。肾切除术是局限性ccRCC的标准治疗方法。然而，近30%的患者直至晚期才被确诊，并且接受肾切除术的患者中有三分之一会出现复发和转移。

复发或转移患者主要依赖全身性治疗，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和/或免疫检查点抑制剂。舒尼替尼作为一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，已被认为是晚期或转移性ccRCC的一线治疗药物。然而，大量患者对舒尼替尼治疗存在固有耐药性，或在长期治疗后最终进展为获得性耐药。因此，探索舒尼替尼耐药机制有助于发现治疗靶点，以提高舒尼替尼治疗的疗效。

核因子κB（NF-κB）信号通路在调节耐药性中起着关键作用。RelA（p65）是NF-κB家族的关键组分，在激活NF-κB信号通路和调控其靶基因转录中发挥重要作用。NF-κB介导的转录靶标，包括细胞因子、趋化因子和抗凋亡基因，参与肿瘤转移和耐药过程。

越来越多的证据表明，抗凋亡蛋白（如BCL-2）的上调可能通过使细胞逃逸凋亡而导致TKI耐药。p65的泛素化是NF-κB活性的关键调节机制。先前研究报道，多种E3泛素连接酶（如RBCK1和FBXW2）可通过与p65相互作用并促进其泛素介导的降解，从而负向调控NF-κB通路活性。

WD重复结构域（WDR）蛋白作为CUL4-DDB1 E3连接酶的衔接蛋白，介导底物的泛素化并参与多种生物学过程。然而，目前尚不清楚哪些WDR蛋白介导p65的泛素化。p65亚基的泛素化是否通过调控抗凋亡基因来促进舒尼替尼耐药，在很大程度上仍未得到探索。

模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation）

死亡受体（DRs），包括TNF-R-I、FAS、DR3、DR4、DR5和DR6，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族。尽管DR诱导凋亡的机制已被广泛研究，但新出现的证据表明这些DRs在多种非凋亡功能中也发挥重要作用。先前研究表明，DRs可激活多种非凋亡通路，如涉及JNK信号、NF-κB信号和KRAS信号的通路，但这些效应在不依赖于TRAIL的方式下的精确机制仍有待阐明。

此外，TCGA数据库的数据显示，DR5在包括肾癌在内的多种肿瘤中表达升高，且高DR5表达与不良预后相关。先前研究提示，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）死亡受体（DR4和DR5）可促进肿瘤转移和耐药。然而，DR5在ccRCC舒尼替尼耐药中的作用尚不明确。

本研究揭示，DR5在ccRCC患者中表达上调，并在调节ccRCC细胞对舒尼替尼治疗的敏感性中起关键作用。机制上，升高的DR5水平通过与E3衔接蛋白WDR12结合，减少了p65的泛素介导降解，从而进一步增加了DR5和BCL2的表达。诱导的DR5上调进一步稳定了p65。

这些结果揭示了一个DR5与p65之间的正反馈回路，该回路促进了BCL2的转录，进而导致ccRCC获得性舒尼替尼耐药。此外，舒尼替尼治疗进一步增强了DR5与p65之间正反馈回路的作用。本研究揭示了DR5-p65正反馈回路在舒尼替尼耐药中的作用，表明靶向DR5/p65/BCL2轴对于克服ccRCC患者的舒尼替尼耐药具有广阔潜力。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01723-8