当你正在下一盘棋，对手却在你落子之前就看清了你所有的战术，这听起来像是不公平的对决，但对于携带BRCA2基因突变的乳腺癌患者来说，这样的场景可能即将成为现实。

日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Homologous recombination deficiency and hemizygosity drive resistance in breast cancer”的研究报告中，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心等机构的科学家们通过研究发现了为什么某些乳腺癌患者对当前的标准治疗（CDK4/6抑制剂）天生不敏感。更令人振奋的是，他们找到了一种方法，其能在治疗开始前就预判这种耐药性并给出了替代方案。

目前，全球每年约有230万女性被确诊为乳腺癌，其中约70%为激素受体阳性型。对于这类患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为标准一线方案。然而，约10%的患者会在治疗过程中产生耐药，其中一种常见方式就是癌细胞丢失了名为RB1的“刹车基因”。为什么偏偏是这10%？研究团队通过对5800多名乳腺癌患者的临床和基因组数据进行分析，发现了一个令人意外的规律：那些天生携带BRCA2基因突变的患者，其肿瘤特别容易出现RB1基因的丢失，从而对CDK4/6抑制剂治疗反应不佳。

BRCA2突变约占遗传性乳腺癌的20%到30%，著名影星安吉丽娜·朱莉就因携带这一突变而接受了预防性乳腺切除。但此前，医学界主要关注BRCA突变增加乳腺癌患病风险，而这项研究揭示了它在影响治疗效果方面的“新罪行”。为什么BRCA2突变患者的肿瘤如此“偏爱”丢失RB1？研究人员揭示了背后的双重机制。

第一重机制叫做“RB1半合子状态”。正常情况下，每个细胞携带两份RB1基因拷贝，就像汽车有两个刹车。但研究人员发现，许多BRCA2相关肿瘤在形成过程中已经丢失了一份RB1拷贝，只剩下一个“刹车”。从两个刹车到一个刹车，肿瘤的进化门槛已经被人为降低。第二重机制是“同源重组缺陷”。BRCA2突变导致细胞无法准确修复DNA损伤，这种基因组不稳定性使得剩余的那份RB1基因在CDK4/6抑制剂的治疗压力下更容易发生突变失活。两个机制叠加，就像一辆原本只有单边刹车的汽车还要在颠簸路面高速行驶—崩溃只是时间问题。

研究者比喻道，这项研究让我们有机会主动应对耐药，而不是被动反应。这就像能够提前窥见癌细胞的“作战计划”，从而永远比它快一步。在研究人员所进行的一系列研究中，他们利用来自BRCA2突变乳腺癌患者的肿瘤异种移植模型，证实CDK4/6抑制剂在这些肿瘤中效果不佳而且肿瘤在治疗过程中极易丢失RB1基因。关键在于，他们同时发现，无论在小鼠模型还是临床数据中，PARP抑制剂的效果都始终优于CDK4/6抑制剂。PARP抑制剂是一类针对DNA修复缺陷的靶向药物，恰好可以“对症下药”BRCA突变导致的同源重组缺陷。

乳腺癌中胚系突变与体细胞突变的相互作用

基于这一发现，一项名为EvoPAR-Breast01的全球性III期临床试验已经启动，该试验将评估在新诊断的HRD阳性（同源重组缺陷阳性）转移性乳腺癌患者中，使用PARP抑制剂联合内分泌治疗是否优于现行的CDK4/6抑制剂方案。该研究还有一个有趣的发现：某些肿瘤在治疗过程中会产生“回复突变”—就是修复了DNA修复功能，一旦HRD状态被逆转，这些肿瘤反而可能重新对CDK4/6抑制剂敏感。这意味着，如果先用PARP抑制剂精准打击HRD阳性肿瘤，不仅可能获得更好的初始疗效，还有可能为后续使用CDK4/6抑制剂留有余地，这种“先PARP后CDK4/6”的序贯策略，或许能让两种药物的价值得到最大化利用。

这项研究的价值不仅在于发现了BRCA2与RB1之间的基因互作，更在于它建立了一个预测框架—通过治疗前的基因配置和突变特征，预判肿瘤可能走向的耐药轨迹。这是第一个证明全面基因组分析可以预测治疗前耐药机制的案例，这意味着癌症治疗正在从“精准”走向“预判”，从“反应性”走向“前瞻性”。

当然，该研究也存在一定的局限性，目前的发现主要针对BRCA2突变相关的激素受体阳性乳腺癌，是否适用于其他亚型或其他基因背景的患者还需要进一步验证。EvoPAR-Breast01试验的结果也需要数年时间才能揭晓，但至少，对于携带BRCA2突变的乳腺癌患者来说，未来多了一个选择也多了一分希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Safonov, A., Lee, M., Brown, D.N. et al. Homologous recombination deficiency and hemizygosity drive resistance in breast cancer. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10197-0