Caspase-8是细胞死亡与炎症过程中的关键蛋白酶，在脓毒性休克期间的细胞因子产生中发挥重要作用，但其确切机制尚不明确。
2026年3月18日，中国科学院上海营养与健康研究所章海兵，李明和上海交通大学罗艳共同通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为“Caspase-8-mediated CYLD cleavage boosts LPS-induced endotoxic shock”的研究论文。该研究发现，携带特定CYLD D215位点突变（CyldD215A/D215A）的小鼠，其CYLD蛋白能够抵抗caspase-8的切割，从而对致死性内毒素休克表现出显著的保护作用。
在Caspase8−/−Mlkl−/−小鼠中敲除Cyld基因，可恢复其对内毒素休克的敏感性，这表明Caspase-8通过切割并降解CYLD，消除了其抗炎功能，从而促进了内毒素休克的发生。从机制上讲，CYLD能够去除LUBAC介导的p65蛋白K301/K303位点的M1型线性泛素化修饰，从而抑制其核转位与活化，进而抑制NF-κB驱动的炎症反应。CYLD D215A突变通过抵抗Caspase-8介导的切割与降解而发挥抗炎作用。总之，这些发现揭示了CYLD的切割是拮抗内毒素休克炎症的一个有前景的治疗靶点。
脓毒症是一种由感染引发的全身性炎症反应综合征，可因宿主反应失控而导致严重的器官功能障碍。尽管对其发病机制已进行了广泛研究，脓毒症仍是全球范围内感染相关死亡的主要原因。脂多糖（LPS）是革兰氏阴性菌细胞壁的组成成分，是脓毒症的重要诱因，并在诱导炎症反应中发挥关键作用。LPS可通过经典和非经典炎症小体介导的细胞焦亡途径激活下游信号。通过二聚化和自身切割活化的Caspase1，控制白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的成熟与分泌，并诱导细胞焦亡。相比之下，Caspase11（在人类中为Caspase4和Caspase5）可直接感知胞质中的LPS而被激活，并切割消皮素D（GSDMD），形成成孔的GSDMD N端片段（GSDMD-NT）。该片段可间接激活非经典NLRP3炎症小体和Caspase1，从而促进IL-1β和IL-18的活化。
值得注意的是，多项研究表明，Caspase8-/-Mlkl-/-（或Caspase8-/-Ripk3-/-）小鼠，或其适配蛋白FADD缺陷的小鼠，对LPS或细菌感染诱导的内毒素休克表现出更强的抵抗力。这些发现表明，Caspase8（或FADD），而非RIPK3/MLKL，是产生这种保护性抵抗力的主要介导者。然而，导致这种抵抗力的确切潜在机制尚不清楚。Caspase8通过切割多种底物（如半胱氨酸蛋白酶）发挥调控作用。最近一项研究揭示了Caspase8通过切割N4BP1参与调控先天免疫反应。另一项研究则证明，其通过在天冬氨酸215位点（Asp215）切割CYLD，促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的坏死性凋亡。然而，Caspase8是否通过切割CYLD参与调控Caspase8-/-Mlkl-/-（或Caspase8-/-Ripk3-/-）小鼠（或其适配蛋白FADD缺陷小鼠）对LPS诱导休克的抵抗力，目前仍属未知。
CYLD抑制NF-κB活化和炎性细胞因子释放（图片源自Cell Death & Differentiation ）
泛素化是一种翻译后修饰，在多种人类疾病的发生发展中起着至关重要的作用。线性泛素链组装复合物（LUBAC）由血红素氧化IRP2泛素连接酶-1L（HOIL-1L）、HOIL-1L互作蛋白（HOIP）和Shank相关RH结构域互作蛋白（SHARPIN）亚基组成，负责将线性泛素链连接到底物上。CYLD最初被鉴定为家族性圆柱瘤病中发生突变的肿瘤抑制因子。后续研究报道，CYLD是一种去泛素化酶（DUB），可从底物上移除泛素链。然而，CYLD在脓毒症中的作用尚未被探索。
本研究中，作者证实了Caspase8介导的CYLD在D215位点的切割在LPS诱导的内毒素休克中起着关键作用。作者的数据显示，表达对Caspase8切割具有抗性的D215A突变体的CyldD215A/D215A小鼠，对内毒素休克表现出显著的抵抗力。这表明未切割的CYLD通过阻止其自身降解，从而对LPS诱导的内毒素休克提供保护。此外，与Caspase8-/-Mlkl-/-小鼠相比，在Caspase8-/-Mlkl-/-小鼠中敲除Cyld基因，可使其对内毒素休克的敏感性基本恢复。该结果进一步证实，维持CYLD的稳定性是导致Caspase8-/-Mlkl-/-小鼠产生抵抗力的关键因素。
从机制上讲，作为去泛素化酶的CYLD直接与P65相互作用，调控从P65上移除M1型连接泛素链的过程。值得注意的是，CYLD与LUBAC复合物协同作用，在P65从其抑制蛋白IκBα解离后的下游，特异性调控P65第301/303位赖氨酸残基（K301/303）上M1型连接泛素的平衡。此外，作者观察到，CYLD被切割后产生的缺乏信号肽的N端片段（命名为CP25），可通过一种依赖于TRIF/Caspase8复合物的新型分泌途径从胞质中分泌出来。在血清中检测到了CP25的释放，这突显了其作为生物标志物的潜力。这些发现强调了CYLD的切割作为内毒素休克的治疗靶点和诊断标志物的潜力。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01718-5