治疗性癌症疫苗在从头诱导针对肿瘤的抗原特异性T细胞应答方面展现出巨大潜力。然而，先天免疫激活与抗原递送之间的协调不足仍是制约疫苗效力的主要障碍。

2026年3月20日，华南理工大学王均、杨显珠及苏苗共同通讯在Science Advances 在线发表题为“TLR9-activating cholesterol azetidine derivative–assisted therapeutic vaccines for cancer immunotherapy”的研究论文。该研究报道了一种胆固醇氮杂环丁烷衍生物辅助的聚合物载体——Aze-Chol NP，该载体能够刺激先天免疫并启动肿瘤特异性CD8⁺ T细胞应答。机制研究表明，Aze-Chol NP通过Toll样受体9（TLR9）通路诱导树突状细胞（DCs）成熟与活化，同时将蛋白质或多肽抗原递送至淋巴结内的DCs。

基于Aze-Chol NP的纳米疫苗在黑素瘤和人乳头瘤病毒肿瘤模型中显著抑制了肿瘤生长并延长了生存期。此外，将该纳米疫苗与抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体联用产生了强烈的协同效应和长期的免疫记忆，实现了超过100天的80%存活率以及对肿瘤细胞再次攻击的完全排斥。综上所述，本研究表明，这种TLR9激活载体为开发高效癌症疫苗提供了一种有效且直接的策略。

免疫疗法已彻底改变了癌症治疗格局，随着众多免疫检查点阻断疗法和过继性细胞转移疗法在临床上成功获批。在各类癌症免疫疗法中，癌症疫苗旨在引发肿瘤特异性T细胞应答，代表了一种新兴的治疗模式。迄今为止，仅有一种基于自体树突状细胞（DCs）的治疗性癌症疫苗PROVENGE获批用于晚期前列腺癌的治疗，但其疗效尚不理想。作为启动T细胞的关键中介者，DCs的功能状态直接决定了肿瘤特异性T细胞的活化与扩增。因此，在DCs中协同调控抗原交叉呈递与先天免疫刺激，是克服癌症疫苗疗效局限性的关键策略。

在疫苗平台中，佐剂通常被视为增强抗原特异性免疫应答强度与持久性的通用手段。因此，将佐剂与抗原整合于同一载体中，是当前癌症疫苗设计中一种普遍且前景广阔的策略；然而，如何共递送具有不同理化性质（如亲水性与电荷）的多种组分，并实现佐剂与抗原在细胞内释放至其特定亚细胞隔室，仍是主要挑战。作为一种替代方案，开发具有免疫佐剂活性的载体为制备高效癌症疫苗提供了一种简便而稳健的策略。

含氮杂环化学基序已成为合理设计免疫刺激材料的一种有前景的骨架。近期研究表明，通过筛选带有杂环侧链的聚合物或具有杂环头基的脂质，可有效鉴定出强效免疫激动剂。受此构效关系启发，作者推测：以普遍存在且生物相容性良好的胆固醇为基础，系统性地引入一系列明确的三级胺杂环进行衍生化，可能产生具有内在佐剂活性的脂质衍生物，并可能通过激活特定的模式识别受体通路直接增强DCs的活化。

Aze-Chol NP诱导的体内生物分布及先天免疫激活（图片源自Science Advances ）

本文报道了一种可激活Toll样受体9（TLR9）的载体的系统性研究，该载体能同时介导蛋白质或肽类抗原的胞质递送，并刺激DCs中的先天免疫应答。作者开发了一系列具有不同三级胺头基的胆固醇衍生物，并将其与两亲性聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PEG-b-PLGA）共同构建为疫苗载体。研究发现，具有氮杂环丁烷头基的胆固醇衍生物（Aze-Chol）所形成的纳米颗粒（NP）能通过TLR9介导的信号通路特异性激活DCs的先天免疫，导致共刺激分子持续上调并产生高水平的促炎细胞因子。

Aze-Chol NP能有效促进抗原向淋巴结（LNs）的递送，并增强DCs对抗原的交叉呈递，从而引发强烈的抗原特异性CD8⁺ T细胞应答。该纳米疫苗系统在黑色素瘤和人乳头瘤病毒（HPV）肿瘤模型中均展现出卓越的抗肿瘤疗效；当与抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体联用时，可协同延长治疗小鼠的生存期并完全防止肿瘤复发。本研究提出了一种基于TLR9激活载体的简便疫苗平台，可用于增强抗肿瘤免疫以推进癌症免疫治疗。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb2465