癌细胞能够重编程其代谢与能量转导网络以支持快速增殖，这一现象已得到广泛证实。脂质代谢增强是肿瘤代谢的一个显著特征。固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）是调控绝大多数从头脂合成与胆固醇合成相关酶表达的关键转录因子。在哺乳动物中存在两种SREBP编码基因：SREBF1和SREBF2。由SREBF1编码、N端存在20个氨基酸差异的SREBP‑1a与SREBP‑1c，主要调控脂肪酸合成相关关键基因；而由SREBF2编码的SREBP‑2则主要调控胆固醇合成。

SREBP‑1与SREBP‑2均以无活性前体形式合成，定位于内质网膜，并与另外两种蛋白——固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白（SCAP）和胰岛素诱导基因蛋白（INSIG）相结合。该复合物因INSIG与氧固醇结合而保持稳定。

当细胞内胆固醇与氧固醇水平降低时，SCAP‑SREBP复合物与INSIG解离，从内质网转运至高尔基体，并在那里被两种膜结合蛋白酶切割。随后，释放的SREBPN‑末端片段进入细胞核，启动脂生成相关基因的表达。

已有研究表明，在生理及病理生理条件下，SREBP‑1激活与葡萄糖供给之间存在关联。尽管葡萄糖是从头脂质合成的主要原料，但其调控SREBP‑1激活的具体机制仍不明确。腺苷酸琥珀酸裂解酶（ADSL）是参与从头嘌呤合成的关键酶。它催化两步反应：将琥珀酰氨基咪唑甲酰胺核苷酸（SAICAR）转化为氨基咪唑甲酰胺核苷酸（AICAR）与延胡索酸；将腺苷酸琥珀酸（S‑AMP）转化为一磷酸腺苷（AMP）与延胡索酸。

延胡索酸被认为是一种肿瘤代谢物，可通过抑制负责DNA与组蛋白去甲基化的α‑酮戊二酸依赖性双加氧酶，从而引发表观遗传修饰。此外，延胡索酸作为一种内源性亲电体，在生理条件下可与半胱氨酸巯基发生自发的迈克尔加成反应，形成不可逆的硫酯键，生成S‑(2‑琥珀酰)半胱氨酸（2SC），这一过程被称为琥珀酰化修饰。因此，琥珀酰化是延胡索酸与半胱氨酸残基之间通过迈克尔加成介导的一种不可逆翻译后修饰。

延胡索酸可促进Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）发生琥珀酰化，导致其与核因子E2相关因子2（NRF2）的相互作用被破坏，进而启动NRF2介导的抗氧化基因表达。此外，延胡索酸还可通过对甘油醛‑3‑磷酸脱氢酶（GAPDH）和消皮素D的琥珀酰化修饰，发挥免疫调节作用。

然而，从头嘌呤合成关键酶ADSL所产生的延胡索酸，是否可通过兼职功能重编程肿瘤代谢与肿瘤发生，目前尚不明确。此外，癌细胞如何偶联脂合成、核苷酸合成等多种大分子合成过程，以维持其生存所必需的增强型生物能量稳态，也仍有待阐明。

ADSL‑INSIG‑SREBP 轴促进肝细胞癌进展（摘自nature communications）

本研究发现，葡萄糖水平通过蛋白激酶Cε（PKCε）调控ADSL的磷酸化。磷酸化的ADSL与INSIG1/2结合，导致INSIG1/2发生琥珀酰化，氧固醇与INSIG1/2解离，进而激活SREBPs并增强脂生成。使用HIV非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）艾舒夫韦林（Elsulfavirine）抑制ADSL与INSIG1/2的相互作用，可抑制肝脏肿瘤生长。