代谢调控是p53肿瘤抑制功能的核心。
2026年3月15日，清华大学江鹏、四川大学谭淳予共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为Loss of p53 exacerbates autoimmunity by reprogramming propionyl-CoA metabolism and histone modifications in Treg cells的研究论文。通过对自身免疫病患者的分析，研究发现Treg细胞中p53表达显著降低，并与异常升高的BCL-6水平呈负相关。p53缺失会导致免疫稳态失衡，并在体内外抑制Treg细胞功能。
机制上，p53通过转录激活ALDH6A1表达并促进丙酰辅酶A合成代谢，进而通过组蛋白丙酰化上调功能性Treg相关基因的表达。Treg细胞特异性敲除ALDH6A1可模拟p53缺陷所导致的自身免疫应答，而回补丙酰辅酶A能在p53或ALDH6A1敲除小鼠中显著恢复Treg细胞功能。
临床层面，自身免疫病患者中存在p53-ALDH6A1-组蛋白丙酰化信号轴受损，并与一线治疗效果不佳相关。综上，本研究揭示了由p53调控的丙酰辅酶A代谢与组蛋白修饰之间的直接关联，该通路对Treg细胞功能及维持免疫耐受至关重要。
p53是肿瘤发生的关键调控因子，调控参与多种细胞事件的多个基因表达。新兴证据表明代谢调控是p53肿瘤抑制功能的核心。除肿瘤抑制作用外，p53还被认为可抑制人类和小鼠的自身免疫性疾病与炎症性疾病，全身性p53 缺陷小鼠模型以及p53 在T 细胞中上调叉头框蛋白P3（Foxp3）的研究为此提供了重要证据。然而，目前仍缺乏Treg 细胞特异性敲除模型及体内相关研究。
由于Foxp3 在多种组织中表达，基于 Foxp3 进行靶向干预以缓解或阻断自身免疫应答在临床上面临潜在副作用带来的挑战。同时，Foxp3对Treg 细胞的发育、维持及功能至关重要，但仅Foxp3 不足以完全重现细胞完整表型。Treg 细胞功能程序的建立还依赖于发育过程中获得并在外周完成的特异性表观遗传特征。因此，解析Treg 细胞的分化与功能机制，需要同时重视遗传与表观遗传调控。
通常，Treg细胞通过限制效应T（Teff）细胞的过度激活、增殖或细胞因子产生来抑制自身免疫反应。胸腺来源的Treg（tTreg）发育成熟后迁移至外周组织，并从CD44lowCD62Lhigh静息态 Treg 细胞转化为 CD44highCD62Llow效应Treg 细胞。尽管调控Treg 细胞功能的机制多样，但学界普遍认为，从静息态向活化态的分化是维持其在稳态及炎症环境中抑制功能的关键环节。
最新研究表明，某些细胞代谢通路的改变会影响Treg细胞及相关自身免疫疾病的功能。缺乏非氧化戊糖磷酸途径酶转酮酶（TKT）的Treg细胞，可以重塑中枢碳代谢，随后出现剧烈的氧化磷酸化和线粒体适应度受损。然而，Treg细胞代谢变化的调控和感知及其在体内的功能意义仍不充分。
图形摘要（摘自Cell Reports）
本研究证实，p53缺失导致丙酰辅酶A代谢受限，并通过与表观遗传调控的相互作用，削弱Treg细胞的抑制功能，这也是效应Treg细胞介导免疫耐受异常的分子基础。
原文链接：10.1016/j.celrep.2026.117084